自从独孤伽罗嫁给了杨坚,就注定了他们的命运是一体的,他们要面对的第一关就是与她有杀父之仇的宇文护,他杀了拓跋廓、宇文觉、宇文毓三人,他并不打算放过独孤氏,将独孤家全部流放,她的大姐在宇文毓继位不久病死,她由于杨坚的关系,宇文护暂时先放过她,但是杨家没有依附宇文护,因此八年没有得到升迁,独孤伽罗保持她低调的作风,遇到问题夫妻共同商量对策,一次又一次打消了宇文护的顾虑,好在宇文护被蛰伏十二年的皇帝宇文邕除掉。宇文邕因为杨坚没有依附宇文护而信赖他,让自己的儿子娶了宇文赟娶了杨坚的长女杨丽华,宇文赟登基后,性格乖张暴戾,荒淫无度,同时立了五位皇后,不仅杀害叔叔宇文宪,又想除掉杨坚,他无缘无故地想赐死杨丽华,以此来达到自己的目的,独孤伽罗不忍自己女儿遭到厄运,直接闯进宫,向皇帝道歉,磕到头破血流,杨家才转危为安。
宇文赟死后,杨坚的安危并没有解除,宇文赟的宠臣矫诏让他进京,想趁机来操控他,杨坚经过一番努力,反制成功,在杨坚还在考虑做权臣还是皇帝的时候,独孤伽罗以“大事已然,骑兽之势,必不得下,勉之”说服了杨坚篡位的决心,公元518年,杨坚废周建隋,夫妻二人并称双圣。独孤伽罗早年和杨坚一起立下“誓无异生之子”的誓言,晚年杨坚背誓喜欢尉迟氏,尉迟氏很快就被独孤伽罗所杀,杨坚只能痛苦却无可奈何,惧妻到了这个地步,后来也因为她喜欢次子杨广,杨坚就不得不把长子杨勇废了,杨广即位后,远征高丽,修建京杭大运河,劳民伤财,造成农民频频起义,最后被困江都,被部下所杀,隋朝也因此灭亡。十几年才能做成的事业,杨广非要几年完成,太急功近利,要不史上又多了一位造福百姓的明君,虽说让后人享了福,但当时人民可受苦了,起义也是必然。