卫子夫与武帝生下三个女儿一个儿子。男为戾太子刘据,女为卫长、诸邑、石邑三位公主。随着卫子夫逐渐年长色衰,失去汉武帝欢心,相继有王夫人、李夫人、尹婕妤、赵婕妤受宠,加以卫青、霍去病先后去世,卫氏地位日益可危。征和元年,公孙贺一家、诸邑公主、阳石公主、卫伉等人皆因巫蛊牵连而被杀,卫子夫和太子刘据在朝中的盟友损失殆尽。征和二年(前91年),卫子夫因其在巫蛊事变中支持起兵诛杀江充的太子,被汉武帝下令收缴了皇后印玺,卫子夫绝望自缢而死。葬于长安城外的桐柏。
她唯一生还的曾孙宣帝刘询即位后,追谥卫子夫为思皇后,重新以皇后礼仪安葬她,置园建周卫奉守,在宣帝势力稳固之后又升了陵园规格,守墓人由原来的三百扩充为千人。桐柏即长安城覆盎门外南北大道之东,汉书所写的改葬只是指重新以后礼安葬,并没有改变安葬地点。
卫子夫为武帝皇后38年,是中国历史上在位第二长的皇后(第一位是明神宗王皇后)。卫子夫也是中国历史上第一个有独立谥号的皇后——思后(谥法曰:道德纯一曰思),自她之后,历代皇后在丈夫的谥号之后也开始有了形容自己的独立的谥号。